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肺癌免疫诊治日益普及，Dato-DXd或为不伴有AGA晚期NSQ-NSCLC带来≥2线诊治新选拔。

跟着免疫诊治在（NSCLC）临床实践中的日益普及，怎样为这些免疫经治患者制定后续诊治决议，已成为临床大夫关爱的要点问题。TROPION-Lung01（TL01）联系标明[1]，新式TROP2靶向ADC药物Dato-DXd能权贵改善既往免疫[针对不伴有可靶向初始基因组改变（AGA）东谈主群]或靶向（针对AGA东谈主群）经治晚期NSCLC患者的生涯获益，尤其非鳞状NSCLC（NSQ-NSCLC）亚组获益显明。2024年ELCC大会公布了TL01联系NSQ-NSCLC亚组珍爱限制[2]，或进一步撑合手Dato-DXd手脚不伴有AGA免疫经治NSQ-NSCLC的诊治新选拔。医学界肿瘤频谈特邀浙江大学医学院附庸第一病院周建娅教会久了解读干系联统共据，并针对Dato-DXd在免疫经治晚期NSQ-NSCLC的垂危诊治价值，以及肺癌ADC药物异日探索标的等问题敷陈垂危不雅点。

晚期NSQ-NSCLC仍面生涯窘境，TROP2 ADC带来诊治新念念路

NSCLC约占总体肺癌的85%，包括腺癌、鳞癌等组织学亚型。其中向上50%的患者为NSQ-NSCLC[3]。据测度，50%-65%的晚期NSQ-NSCLC患者不伴有AGA[4]。频年来，免疫诊治在NSCLC边界的诓骗日益庸碌，PD-1/PD-L1扼制剂单药或其同一决议已成为不伴有AGA晚期NSQ-NSCLC的一线标准诊治选拔，然则患者的中位PFS仅5.1-11.3个月[5]，大部分患者仍濒临耐药进展。

关于免疫经治东谈主群，联系者开展了多项探索，然则诸如SAPPHIRE、LEAP008、CONTACT-01等免疫诊治再激活的联系均以失败告终。尽管免疫单药或者多西他赛、培好意思曲塞均保举用于不伴有AGA晚期NSQ-NSCLC患者的二线诊治，然则干系联系并未纳入免疫经治东谈主群，关于现时的临床实践带领意旨有限。现在免疫经治东谈主群仍以化疗为主，但总体获益不睬想，中位PFS仅2.8-4.2个月左右[6-8]，亟待探索新式诊治战略改善现时窘境。

频年来，针对不同靶点劝诱的ADC药物逐渐掀翻了NSCLC边界抗肿瘤诊治的新波浪。TROP2是一种跨膜糖卵白，与多种细胞信号传导路线相关，能调控肿瘤滋长、增殖和变调。在NSCLC患者中，高达64%的腺癌和高达75%的鳞状细胞癌可不雅察到TROP2抒发[9]。而且有联系标明，TROP2过抒发与晚期NSCLC对免疫检查点扼制剂的原发性耐药相关，原因可能在于TROP2过抒发会导致T细胞浸润减少，从而缩短免疫诊治的敏锐性[10]。

现在，TROP2靶向ADC已成为NSCLC诊治边界的研发烧点，各大药企纷纷布局。由阿斯利康和第一三共共同劝诱的Dato-DXd一经走在了该赛谈前线，其枢纽TL01联系是ADC药物在肺癌边界首个且现在独一得回阳性限制的III期临床锤真金不怕火，既往限制标明，Dato-DXd能权贵改善晚期经治NSCLC总东谈主群的中位PFS，而且全体安全性精深。基于这一联系效果，好意思国FDA和欧盟EMA已领受理Dato-DXd的上市许可央求，适合症为用于诊治既往接受过全身诊治的局部晚期或变调性非鳞状NSCLC成年患者。2024年ELCC大会公布了该联系NSQ-NSCLC亚组数据，进一步考据了Dato-DXd的精深获益，也为其中不伴有AGA的免疫经治患者提供了新的诊治念念路。

TL01联系NSQ-NSCLC亚组数据亮眼，Dato-DXd再续佳绩

TL01联系是一项民众性、立地、多中心、怒放标签的III期临床锤真金不怕火[1]，旨在评估Dato-DXd单药对比多西他赛在既往至少接受过一次诊治、伴或不伴有AGA的局部晚期或变调性NSCLC患者的有用性和安全性。AGA患者必须具有一个或多个可靶向基因组改变，包括：EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、MET外显子14或RET，且既往接受过1-2线靶向诊治和含铂化疗。不伴有AGA患者则条目明确EGFR/ALK阴性，且莫得已知的ROS1、NTRK、BRAF、METex14、RET阳性变异，既往接受过1-2线含铂化疗和免疫诊治（同一或序贯均可）。将组织学手脚分层要素。无进展生涯期（PFS）和肿瘤缓解情况由盲态独处中心审查（BICR）根据RECIST 1.1进行评估。

图1. TL01联系打算

联系限制

■基线特征

联系共入组468例NSQ-NSCLC患者，按1:1立地分拨接受Dato-DXd（6mg/kg）或多西他赛（75mg/m2）诊治。Dato-DXd组和多西他赛组患者的基线情况基本均衡，两组AGA患者比例均为21%；既往接受过≥2线诊治患者比例折柳为46%和44%；既往PD-1/PD-L1扼制剂经治患者比例折柳为85%和86%；竟然统共患者既往均接受过含铂化疗（99% vs 100%）。

图2. TL01 NSQ-NSCLC亚组基线特征

■疗效限制

在事前指定的NSQ-NSCLC亚组中，Dato-DXd比拟多西他赛的中位PFS临床获益更佳，折柳为5.5个月和3.6个月，疾病进展或牺牲风险缩短37%（HR=0.63；95%CI 0.51-0.79）。双重主要绝顶中的OS尚未进修，但NSQ-NSCLC患者从Dato-DXd的诊治中有更好的获益趋势（13.4个月 vs 11.4个月，HR=0.79；95%CI 0.60-1.02），现在正在进一步随访中。

图3. NSQ-NSCLC亚组PFS分析

在肿瘤缓解方面，Dato-DXd组的ORR达到31%，是多西他赛（13%）的近3倍，其中Dato-DXd组有4例患者得回十足缓解（CR），而多西他赛组未不雅察到CR。

NSQ-NSCLC各亚组中使用Dato-DXd呈现一致的获益趋势，其中Non-AGA（HR : 0.71）

图4. NSQ-NSCLC各亚组PFS分析

■安全性限制

Dato-DXd发挥出精深的耐受性，≥3级诊治干系不良反映（TRAEs）为22%，低于多西他赛组的41%。Dato-DXd组由于TRAEs导致的剂量缩短或停药的比例也低于多西他赛组；包括中性粒细胞减少症和发烧性中性粒细胞减少症在内的血液学毒性通常更低。Dato-DXd最常见的TRAEs包括口腔炎（49%）和恶心（36%），渊博为1/2级。与先前的锤真金不怕火限制比拟未不雅察到新的AE。

图5. NSQ-NSCLC亚组安全性分析

巨匠点评

Dato-DXd改善临床困局，为免疫经治NSQ-NSCLC患者带来诊治新标准

在晚期NSQ-NSCLC中，不伴有AGA的东谈主群占渊博。尽管免疫单药非常同一决议权贵改善了不伴有AGA晚期NSQ-NSCLC的一线诊治获益，然则患者仍濒临耐药进展。在TL01联系[2]中，高达85%（Dato-DXd组）的NSQ-NSCLC患者既往接受过PD-1/PD-L1扼制剂诊治，合适竟然宇宙用药场景。疗效数据标明，比拟多西他赛，Dato-DXd好像权贵延迟NSQ-NSCLC晚期经治患者的中位PFS（5.5个月和3.6个月，HR=0.63），或进一步改善现时免疫经治NSQ-NSCLC患者的生涯近况。还不雅察到4例CR患者，总体诊治获益令东谈主饱读励。传统化疗常见的血液学不良反映发生率较低，安全性可控、可措置。

基于TL01联系效果，Dato-DXd用于诊治既往接受过全身诊治的局部晚期或变调性非鳞状NSCLC成年患者的适合症上市央求一经接踵得回好意思国FDA和欧盟EMA受理。而此前，祯祥德晓喻，戈沙妥珠单抗（SG）对比多西他赛诊治经治变调性或晚期NSCLC患者的III期EVOKE-01联系未达到OS主要绝顶。手脚在肺癌边界首个取得III期临床阳性限制的ADC药物，Dato-DXd早日获批备受期待，有望为免疫经治NSQ-NSCLC患者带来更长、更好的生涯获益。

肺癌ADC诊治边界迎来垂危冲破，探索之路仍在不竭

Dato-DXd无疑是TROP2靶向ADC药物中的杰出人物，为肺癌ADC药物探索经由画上了浓墨重彩的一笔。但Dato-DXd的奏效只是拉开了序幕，异日ADC药物在肺癌边界仍有好多标的恭候探索。

耐药问题：ADC耐药是影响其临床诓骗的垂危挑战，但其耐药机制尚未得到充分表征。现在的把柄标明，肿瘤不错通过多种形势产生ADC耐药，举例缩短抗原抒发水平、改变细胞内转运路线、对有用载荷的耐药性等等[11]。

同一诊治：药物同一战略是抗肿瘤诊治常见的克服耐药和普及疗效的形势，ADC同一化疗、免疫、抗血管生成药物、靶向药物、DNA损害培植剂等多种诊治款式正在积极探索中[12]。其中ADC同一免疫是现时最受期待的诊治战略，ADC可通过激勉免疫原性细胞牺牲、促进抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和激活树突状细胞等机制，增强免疫疗法的效果[13]。现在，Dato-DXd就有多项联系布局，Ib期TROPION-Lung02、TROPION-Lung04联系初步考据了Dato-DXd同一免疫诊治的有用性；III期TROPION-Lung07、TROPION-Lung08以及AVANZAR联系有望为不伴有AGA晚期NSCLC带来一线诊治新选拔。

新式ADC药物：ADC的打算和选拔需要根据多种要素决定，包括肿瘤类型、靶标抗原以及渴望的诊治效果等。举例靶向佩戴致癌突变卵白（如某些EGFR突变体）的ADC、双表位或双靶点ADC、双载药ADC、多肽偶联物（PDC）、非内化ADC等，齐是现在极具出路的探索标的[11]。

生物象征物探索：ADC活性往往取决于靶点在肿瘤细胞名义的存在。关联词，肺癌诊治中使用ADC的战略既不错是基于生物象征物初始，也不错不依赖于生物象征物。临床前联系已揭示TROP2在指引T细胞凋一火方面具有潜在作用。但TROP2潜在免疫调度作用的精确机制尚待进一步发扬。因此，基于TROP2生物象征物的战略是否可能有助于选拔更能从免疫诊治非常同一抗TROP2 ADC药物诊治中获益的NSCLC患者还有待进一步探索[10]。

总之，不伴有AGA晚期经治NSQ-NSCLC患者临床中仍濒临未被容许的诊治需求，而凭借TL01联系的超卓效果，Dato-DXd成为破局者，有望为免疫经治NSQ-NSCLC患者带来诊治新标准。异日，肺癌边界更多ADC干系探索仍在不竭，通过积极探索ADC得回性耐药和同一诊治的战略，并不停优化药物打算，以及精确筛选获益上风东谈主群，以期为肺癌患者提供愈加高效、低毒的个体化诊治选拔，开启肺癌诊治新篇章。

巨匠简介

周建娅 教会

教会，博士生导师，主任医师；

浙江大学医学院附庸第一病院呼吸内科主任；

浙江省呼吸系统疾病临床医学联系中心主任；

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事，肿瘤象征物专委会常委；

中华医学会呼吸分会香烟病学组委员，医学伦理分会学组委员；

浙江省医学会呼吸病学分会副主任委员；

浙江省医师协会呼吸医师分会副会长；

浙江省医师协会肿瘤精确诊治专委会副会长；

浙江省抗癌协会肺癌专委会委员，肿瘤象征物专委会常委；

国度药监总局新药核查专员；

好意思国约翰霍普金斯病院Sidney Kimmel癌症中心窥察学者；

主合手国度当然基金3项，发表第一作家SCI论文10余篇，主参多项海外多中心临床锤真金不怕火。

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参考文件：

[1] Ahn MJ, Lisberg A, Paz-Ares L, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic (adv/met) non-small cell lung cancer (NSCLC): results of the randomized phase 3 study TROPION-Lung01. 2023 ESMO.LBA12.

[2] Girard N, Okamoto I, Lisberg A, et al.Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) in Patients with Previously Treated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) - Nonsquamous (NSQ) Histology in the Phase 3 TROPION-Lung01 Trial. 2024 ELCC. 59P.

[3] Shao T, Zhao M, Liang L, et al. A systematic review and network meta-analysis of first-line immune checkpoint inhibitor combination therapies in patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer. Front Immunol. 2022 Oct 26;13:948597.

[4] Ionescu DN, Stockley TL, Banerji S, et al. Consensus Recommendations to Optimize Testing for New Targetable Alterations in Non-Small Cell Lung Cancer. Curr Oncol. 2022 Jul 15;29(7):4981-4997.

[5] 《中国非小细胞肺癌免疫检查点扼制剂诊治巨匠共鸣（2020年版）》

[6] 《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2023年）》

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